La co-op supporta 2-4 giocatori, solo amici Steam — non esiste matchmaking pubblico né sistema di lobby. L'host crea la stanza dal menu multigiocatore e invita tramite l'overlay di Steam, e deve restare online per tutta la sessione. I salvataggi si possono riprendere, ma solo con la formazione originale, e non si possono portare avanti più campagne contemporaneamente. L'Ascensione usa il livello più basso del gruppo e progredisce separatamente dal singolo. Tutti i giocatori devono usare mod identiche nello stesso ordine di caricamento o il gioco desincronizza — la via più sicura è disattivare del tutto le mod. Solo PC (Windows/Mac/Linux/Steam Deck).
Tutti giocano contemporaneamente, i nemici attaccano TUTTI i giocatori insieme, e Vulnerabile/Debole sono condivisi da tutta la squadra — un giocatore che applica Vulnerabile moltiplica il danno di tutti. Le reliquie cadono in lotti pari al numero di giocatori e si scelgono una ciascuno (i pareggi si risolvono a morra cinese); i negozi sono per giocatore. Ai falò la nuova opzione Risana cura un altro giocatore del 30% dei suoi PF massimi. Attiva la Modalità Rapida nelle impostazioni per evitare che le animazioni a quattro giocatori si trascinino.
Non esiste un sistema di scambio libero — le carte passano tra giocatori solo tramite specifiche carte co-op. La Palla è un attacco incolore da 1 costo e 10 danni che passa a un compagno casuale e guadagna +15 danni a ogni passaggio. Soulbound (Necrolegante) collega un compagno così che le tue Anime entrino anche nel suo mazzo. La v0.108 ha aggiunto 15 carte co-op, tra cui Midnight, Blaze, Blade Symphony, Concoct, Plot, Constellation, Underworld, Hibernate e One For All.
Un giocatore che cade in combattimento resuscita a 1 PF al piano successivo purché almeno un compagno sopravviva; una strage totale chiude la partita. "Tieni in vita il giocatore più coriaceo" è la regola di ferro — incanalagli le pozioni difensive quando i PF della squadra scarseggiano, e usa il Risana del falò per sollevare un alleato rianimato da 1 PF. Nota che la Fata in Bottiglia salva comunque solo il suo proprietario.
Secondo la wiki ufficiale, PF in co-op = PF base × numero di giocatori × un coefficiente d'atto (×1,1 nell'Atto 1, ×1,2 negli Atti 2/3, ×1,3 per il boss dell'Atto 3) — quindi 4 giocatori affrontano circa ×4,4-5,2 PF, non i valori ×1,75/2,5/3,25 talvolta citati. Il danno d'attacco nemico NON scala col numero di giocatori, ma Placcatura, Manufatto, Sfuggente e Pauroso si accumulano più in alto, e anche il Blocco nemico scala. Ecco perché le esecuzioni percentuali di Rovina (Necrolegante) sono così preziose in co-op.
Ruoli per consenso della community: Corazzato tank principale, Silente amplificatrice di debuff/veleno, Difettoso flessibile (Blocco Gelo o danno Fulmine), Reggente burst DPS che accumula Stelle tra i turni, Necrolegante controllo del campo il cui Osty assorbe i colpi per la squadra. Formazioni classiche: Corazzato + Silente per i duo; Corazzato + Silente + Reggente per i trio; Corazzato + Silente + Difettoso + Reggente in quattro. Evita personaggi duplicati — competono per gli stessi pool di carte e reliquie.