協力プレイは2〜4人、Steamフレンド限定——公開マッチメイキングやロビー機能はない。ホストがマルチプレイメニューから部屋を作成しSteamオーバーレイで招待。ホストはセッション中ずっとオンラインである必要がある。セーブは再開できるが元のメンバー構成に限られ、複数のキャンペーンを並行して進めることはできない。アセンションはパーティの最低レベルが適用され、ソロとは別に進行する。全員が同一のModを同一の読み込み順で入れないと同期ズレが起きる——最も安全なのはModを完全に無効化すること。PCのみ（Windows/Mac/Linux/Steam Deck）。
全員が同時にプレイし、敵は全プレイヤーを一度に攻撃する。脆弱/虚弱はチーム全体で共有——1人が脆弱をかければ全員のダメージが増す。レリックはプレイヤー人数分まとめてドロップし、1人1個ずつドラフト（重複はじゃんけんで決着）。ショップはプレイヤーごと。焚き火では新選択肢「手当て Mend」で他プレイヤーの最大HPの30%を回復できる。4人プレイでアニメーションが長引くのを防ぐため、設定でファストモードを有効にしよう。
自由なトレードシステムは存在しない——カードの受け渡しは専用の協力プレイカード経由のみ。「ザ・ボール The Ball」は無色1コスト10ダメージのアタックで、ランダムな味方に渡され、渡されるたびダメージ+15。「ソウルバウンド Soulbound」（ネクロバインダー）は味方とリンクし、自分のソウルがそのデッキにも入る。v0.108で協力プレイカード15枚が追加：ミッドナイト、ブレイズ、ブレードシンフォニー、コンコクト、プロット、コンステレーション、アンダーワールド、ハイバネート、ワン・フォー・オールなど。
戦闘で倒れたプレイヤーは、味方が1人でも生存していれば次のフロアでHP1で復活する。全滅すればラン終了。「最もタフなプレイヤーを生かせ」は鉄の掟——チームのHPが尽きてきたら防御ポーションをタンクに回し、焚き火の手当てで復活直後のHP1を底上げする。なお「妖精の瓶」は持ち主しか救わない点に注意。
公式Wikiによると、協力プレイの敵HP = 基本HP × プレイヤー人数 × Act係数（Act 1は×1.1、Act 2/3は×1.2、Act 3ボスは×1.3）——つまり4人では約×4.4〜5.2倍。時折引用される×1.75/2.5/3.25という数字ではない。敵の攻撃力は人数に比例「しない」が、装甲板・アーティファクト・スリッパリー・スキッティッシュのスタックは増え、敵のブロックもスケールする。だからこそ割合処刑のドゥーム（ネクロバインダー）が協力プレイで重宝される。
コミュニティの共通認識：アイアンクラッドはメインタンク、サイレントはデバフ/毒の増幅役、ディフェクトはフレックス（氷ブロックまたは雷火力）、リージェントはスターをターン越しに貯めるバーストDPS、ネクロバインダーはオスティがチームの盾になる盤面制御役。定番編成：2人ならアイアンクラッド+サイレント、3人なら+リージェント、4人なら+ディフェクト。キャラ被りは避けること——カードとレリックのプールを奪い合うだけだ。
